W maju 1943 r. zapadła decyzja, by wysłać Jana Karskiego do Stanów Zjednoczonych w misji propagandowej. 16 czerwca emisariusz był już w polskiej ambasadzie w Waszyngtonie. Miał tam za zadanie przede wszystkim pozyskać sympatię elit amerykańskich dla okupowanej Polski. W czasie spotkań miał opowiadać o sprawnie działających władzach podziemnych, o bohaterstwie Polaków i uczestnictwie większej części społeczeństwa w konspiracji, o zagrożeniach, jakim są nie tylko naziści, ale i rodzimi komuniści wspierani przez sowieckich agentów i dywersantów. Jak zwraca uwagę prof. Żbikowski, to właśnie uświadomienie amerykańskim przywódcom zagrożenia, jakie stanowi Związek Sowiecki, było najprawdopodobniej prawdziwym celem rządu RP wysłania Karskiego do USA.
W realizacji misji emisariuszowi bardzo pomagał ambasador Jan Ciechanowski, z którym przez długie jeszcze lata się przyjaźnił. To dzięki niemu młody reprezentant rządu RP dotarł w czasie swojego pierwszego pobytu w USA do najważniejszych ludzi świata administracyjnego, prasowego i politycznego. W ciągu trzech miesięcy spędzonych w Ameryce Karski spotkał się z ponad trzydziestoma osobami, między innymi sędzią Sądu Najwyższego Feliksem Frankfurterem, prokuratorem generalnym Francisem Biddle’em, ministrem wojny Henry Stimsonem, wiceministrem sprawiedliwości Oscarem Coxem, podsekretarzem stanu Adolfem Berlem, wiceministrem wojny Johnem McCloyem, arcybiskupami Mooneyem i Samuelem A. Strichem, biskupem Woźniackim, przedstawicielami Polonii amerykańskiej Franciszkiem Świetlikiem, Karolem Rozmarkiem i Honoratą Wołowską, wpływowymi dziennikarzami, przedstawicielami środowisk żydowskich – rabinem Stephenem Wise’em, Nahumem Goldmannem i Morrisem Waldmanem. Jak ustalił prof. Żbikowski, spotkania zwykle miały ustalony przebieg: najpierw Karski omawiał działalność komunistyczną na ziemiach polskich, następnie sprawę żydowską, pozycję rządu w kraju, łączność polityczną rządu z krajem, na koniec rozpiętość i możliwości ruchu podziemnego w Polsce.
Choć wszystkie spotkania odbyte przez Karskiego były ważnymi elementami działań polepszających wizerunek i wiedzę o Polsce, najważniejsze wydawało się dotarcie do samego prezydenta USA, który był mniej zależny od Rosji niż Churchill, a którego olbrzymia rola w ustalaniu powojennego ładu była oczywista. Zaproszenie na audiencję w końcu nadeszło. W środę 28 lipca 1943 r. Karski w towarzystwie ambasadora Ciechanowskiego odbył ponadgodzinną rozmowę z prezydentem Franklinem D. Rooseveltem - Karski odpowiadał przede wszystkim na jego pytania. Zdążył przedstawić dokładnie sytuację w Polsce, skalę demoralizacji armii i administracji niemieckiej, nazistowski terror, działalność podziemia żydowskiego i strukturę polskiej konspiracji, która wzbudziła szczery podziw Roosevelta. Przekazał postulaty, jakie wysuwali wobec aliantów przywódcy żydowscy, którzy wprowadzili Karskiego do getta warszawskiego.
Często wspomina się, że reakcja Roosevelta na raport Karskiego była nie taka, jak oczekiwano, zwłaszcza reakcja na informacje o planowej zagładzie Żydów na terenie okupowanej Polski. Profesor Andrzej Żbikowski w książce Karski zauważa jednak, że należy pamiętać, że tydzień przed przyjęciem Karskiego Roosevelt rozmawiał z przewodniczącym Światowego Kongresu Żydów rabinem Stephenem Wise’em, który poinformował go o masowej zagładzie Żydów. W trakcie rozmowy z Karskim prezydent był więc prawdopodobnie bardziej zainteresowany tym, o czym jeszcze nie słyszał.
Po spotkaniu z prezydentem USA Jan Karski odbył jeszcze kilka ważnych rozmów w Waszyngtonie, pojechał również do Chicago, gdzie o sytuacji w kraju opowiadał także na większych spotkaniach. Po powrocie z Chicago zastał list od ministra Stanisława Kota, informujący go o powierzeniu mu specjalnego stanowiska w Ministerstwie Informacji i Propagandy w Londynie. Karski opuścił Amerykę w połowie września. Już 19 dotarł do Londynu.