Latem 1942 r. Karskiego wezwał delegat rządu na kraju Cyryl Ratajski, by zlecić mu kolejną misję, tym razem do Londynu. Przedstawiciele stronnictw mieli już do Karskiego zaufanie i dlatego to jemu byli zdecydowani powierzyć zadanie dostarczenia rządowi w Londynie materiałów politycznych oraz raportu z sytuacji w Polsce. Oprócz informacji przekazywanych przez władze podziemne stronnictwa Karski dostał też polecenie, by spotkać się z przedstawicielami środowisk żydowskich, którzy jako polscy obywatele mieli prawo do wykorzystania misji kuriera politycznego na równi z innymi władzami. 

Dwa spotkania z Leonem Feinerem z Bundu oraz najprawdopodobniej Menachemem Kirszenbaumem reprezentującym syjonistów odbyły się poza murami getta. Przedstawili oni Karskiemu dokładnie sytuację Żydów w Polsce oraz żądania wobec rządu RP w Londynie oraz rządów alianckich. Mówili, że choć większość społeczeństwa, tak polskiego, jak żydowskiego, zdaje sobie sprawę z narastających prześladowań, to nie dotarła do nich jeszcze prawda o zamiarach Hitlera, który chce wymordować cały naród żydowski. W „Tajnym państwie” Karski przytaczał słowa Kirszenbauma: „Z morza łez, bólu i upokorzenia dźwignie się ten kraj, który i dla nas był ojczyzną. Tylko nas, Żydów, już tu nie będzie. Zniknie cały nasz naród. Hitler przegra swoją wojnę przeciwko ludzkości, dobru i sprawiedliwości, ale nas – zwycięży. »Zwycięży« to nie jest nawet dobre słowo. On nas po prostu wymorduje” („Tajne państwo”, Warszawa 1999 r., s. 245). 

W czasie drugiego spotkania z przywódcami żydowskimi Karski poznał ich konkretne żądania, które miał przekazać na Zachodzie: ogłoszenie przez rządy alianckie, że ratowanie Żydów to część strategii wojennej, co miałoby wpłynąć na politykę Niemców; podjęcie prób przekupienia Niemców, by puszczali więcej Żydów wolno; żeby prezydent Raczkiewicz poinformował papieża, by ten nałożył ekskomunikę na tych, którzy biorą udział w prześladowaniu narodu żydowskiego; bezlitosne bombardowanie miast niemieckich i przy każdym ataku zrzucanie ulotek informujących o losie Żydów, egzekucję wszystkich Niemców, którzy znajdą się w rękach aliantów, a także żeby działacze żydowscy podjęli akcję protestacyjną, która zwróci oczy świata na tragedię Żydów. By uczynić raport Karskiego bardziej wiarygodnym, Leon Feiner zaproponował mu wejście do getta, żeby kurier na własne oczy zobaczył żydowskie piekło. 

Wizyta Karskiego w getcie miała miejsce między 28 sierpnia a 2 września 1942 r., jak wyliczył prof. Żbikowski. Kurier wraz z Feinerem weszli do getta tunelem łączącym kamienicę „aryjską” przy Muranowskiej 6 z „żydowską” przy Muranowskiej 7. 

„Nagie ciała na ulicy. Pytam go [Feinera]: - Dlaczego one tu leżą? Mówi mi: - Mają tu pewien kłopot: kiedy umiera Żyd, jego rodzina musi wnieść opłatę, jeśli chce go pogrzebać. Więc po prostu zostawia się ich na ulicy. Nie stać ich na zapłatę. Liczy się każdy łachman, zatrzymują więc i ich ubrania. (…) To nie była ludzkość. To było jakieś piekło” – opisywał Karski w wywiadzie dla Claude’a Lanzmanna. 

Leon Feiner zorganizował Karskiemu także wejście do obozu przejściowego w Izbicy Lubelskiej. Przebrany w mundur strażnika obozowego Karski wprowadzony został do środka, na rampę kolejową, by zobaczyć załadunek transportu. „Widziałem znowu straszne rzeczy – opowiadał po latach Maciejowi Wierzyńskiemu. – Rampa kolejowa, wywózka z tego obozu. Żandarmi, SS, masy Żydów. Nie wiem: tysiąc, półtora tysiąca. Dzieci, kobiety, starcy. Smród, rozpacz, krzyki: raus, raus! (…) Jak wagon był pełny, to ostatnich zmuszali do wdrapywania się na głowy tych, co byli wcześniej. Obraz  zupełnie nie z tego świata. Patrzyłem na to, co się dzieje, skamieniały”. 

Przed wyjazdem z kraju Karski odbył jeszcze cały szereg spotkań politycznych, jednak żadne już nie miało takiego znaczenia jak to, co zobaczył na własne oczy w getcie i obozie. Karski wyruszył w podróż z raportem udał się na dworzec między 

Karski wyruszył w podróż do Londynu między 12 a 19 września, mając znaczną większość przekazanych mu informacji jedynie w pamięci, choć przy tej misji dostał także klucz, w którym zalutowane były mikrofilmy z tajnymi raportami o sytuacji żydowskiej. Przed wyjazdem zdążył jeszcze pójść na specjalnie dla niego zorganizowane nabożeństwo, podczas którego ks. Edmund Krauze, proboszcz Kościoła Św. Krzyża należący do FOP, dał mu na drogę szkaplerz z ukrytą hostią. Tak przygotowany Karski ruszył przez Berlin, Brukselę, Paryż (gdzie przekazał klucz z mikrofilmami Aleksandrowi Kawałkowskiemu, który szybko przesłał go rządowi w Londynie), Lille, Perpignan, pieszo przez Pireneje do Barcelony, Madrytu, Agheciras pod Gibraltarem, Gibraltar i w końcu samolotem bezpośrednio do Anglii. 25 listopada 1942 r. był już przesłuchiwany przez Anglików w bazie Królewskich Sił Powietrznych pod Londynem, a po dwóch dniach spotkał się z premierem Mikołajczykiem. Tę ponadmiesięczną przeprawę Karski opisywał m.in. w „Tajnym państwie” oraz w wywiadzie dla Macieja Wierzyńskiego.